QT/QTc間隔延長に対する作用^1）［経口投与試験］

健康成人のべ172例を対象とした無作為化二重盲検クロスオーバー試験において、ラスクフロキサシン225mg^注）（57例）、450mg^注）（57例）及び750mg^注）（58例）単回経口投与時のQT/QTc延長をQTcF（Fridericia法による心拍数補正QT）を用いて評価した結果、225mg投与群が陰性、450mg投与群以上で陽性と判定された^a。なお、健康成人に450mg経口投与時のC_max（3.44±0.649μg/mL）は、呼吸器感染症患者に本剤の用法・用量投与時のC_max（投与初日4.185±1.107μg/mL、定常状態3.192±0.929μg/mL）^2）と同程度である。

作用機序

（1）DNAジャイレース及びトポイソメレースⅣに対する阻害作用

ラスクフロキサシンは、細菌のDNAジャイレース及びトポイソメレースⅣを阻害し、殺菌的に作用する^3）。

両方のキノロン標的酵素を阻害する薬剤は耐性菌を作りにくいことが示唆されている^3〜6）。

非臨床試験

（1）キノロン標的酵素変異株に対する抗菌力（in vitro）^7）

1）黄色ブドウ球菌

黄色ブドウ球菌の標的酵素変異株に対するラスクフロキサシンの抗菌力を測定した結果、DNAジャイレース又はトポイソメレースⅣの変異によるMIC上昇倍率は、親株から一重変異株ではいずれも2倍、一重変異株から二重変異株ではいずれも4倍であることから、ラスクフロキサシンは菌体内で両方のキノロン酵素を阻害する薬剤として働いていることが示唆された。さらに四重変異株に対するラスクフロキサシンのMICは2μg/mLであった。

［方法］

黄色ブドウ球菌（親株：S. aureus MS5935、一重変異株：gyrA変異株又はgrlA変異株、二重変異株：gyrA、grlA変異株）由来のDNAジャイレース及びトポイソメレースⅣに変異を有するキノロン標的酵素変異株に対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、GRNX、CPFX）のMICをCLSI寒天平板希釈法に準拠して測定した。

2）肺炎球菌

ラスクフロキサシンは、肺炎球菌のDNAジャイレース変異及びトポイソメレースⅣ変異による抗菌力の低下の結果より、両方のキノロン酵素を阻害する薬剤であることが示唆された。
さらに二重変異株に対するラスクフロキサシンのMICは0.25〜0.5μg/mLであった。

［方法］

肺炎球菌（親株：S. pneumoniae IID553、一重変異株：gyrA変異株又はparC変異株、二重変異株：gyrA、parC変異株）由来のDNAジャイレース及びトポイソメレースⅣに変異を有するキノロン標的酵素変異株に対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、GRNX、CPFX）のMICをCLSI微量液体希釈法に準拠して測定した。

（2）細菌とヒトのⅡ型トポイソメレースに対する選択性（in vitro）^7）

ラスクフロキサシンのヒトトポイソメレースⅡに対する阻害活性（IC₅₀）は＞2,400μg/ｍL、細菌のⅡ型トポイソメレース（トポイソメレースⅣ及びDNAジャイレース）に対する阻害活性は6.0±0.2μg/ｍL以下であった。

［方法］

黄色ブドウ球菌又は肺炎球菌由来のトポイソメレースⅣ、DNAジャイレース、ヒト由来のトポイソメレースⅡに対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、GRNX、CPFX）の阻害活性（IC₅₀値）をそれぞれ測定した。

（3）抗菌力（in vitro）^7）

1）標準株に対する抗菌スペクトル

ラスクフロキサシンはグラム陽性菌及び陰性菌、嫌気性菌、非定型菌に対して以下の抗菌力を示した。

［方法］

グラム陽性菌の標準株に対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、CPFX）のMICを測定した。S. pneumoniaeはCLSI微量液体希釈法、それ以外はCLSI寒天平板希釈法に準拠して測定した。

［方法］

グラム陰性菌の標準株に対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、CPFX）のMICを測定した。H. influenzaeはCLSI微量液体希釈法、それ以外はCLSI寒天平板希釈法に準拠して測定した。

［方法］

嫌気性菌及び非定型菌の標準株に対するラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、CPFX）のMICを測定した。嫌気性菌はCLSI寒天平板希釈法、M. pneumoniaeに対しては尾形ら及びYamaguchiらの方法^8、9）を一部改変した微量液体希釈法、L. pneumophilaは猿渡らの方法^10）を一部改変した微量液体希釈法、C. pneumoniaeは日本化学療法学会標準法^11）に準拠した方法で測定した。

2）臨床分離株に対する抗菌力［MIC₉₀］（in vitro）

ラスクフロキサシンはグラム陽性菌及び陰性菌、嫌気性菌、非定型菌に対し、以下の抗菌力を示した。

［方法］

臨床分離株に対するラスクフロキサシン及び既存の抗菌薬（LVFX、AZM、CTRX、MEPM、PIPC/TAZ、CLDM、MNZ）のMIC₉₀をCLSI微量液体希釈法に準拠して測定した。

（4）耐性菌出現頻度（in vitro）^7）

ラスクフロキサシンの耐性菌出現頻度は、黄色ブドウ球菌で2.1×10^-9未満、肺炎球菌で1.1×10^-8未満であり、試験した濃度範囲において耐性菌は選択されなかった。

［方法］

黄色ブドウ球菌又は肺炎球菌のラスクフロキサシンと類薬（LVFX、GRNX、CPFX）に対する耐性菌の出現頻度を測定した。各菌株に対するMICの4、8、16倍濃度の薬物存在下で約70時間培養したときの耐性菌出現頻度（CFU/mL）を測定し、平均値を算出した。

（5）耐性獲得試験（in vitro）^7）

黄色ブドウ球菌及び肺炎球菌を7回継代培養したとき、ラスクフロキサシンのMIC上昇は継代前と比べ4倍であった。

［方法］

黄色ブドウ球菌又は肺炎球菌をラスクフロキサシン及び類薬（LVFX、GRNX、CPFX）含有液体培地中で培養して、MICを測定した後、目視にて菌株の発育が認められた濃度範囲における最高薬物濃度の培養液から菌株を継代培養し、再び薬物含有培地中で培養するという操作を7回繰り返し、この間のMICを測定した。

（6）耐性化リスクの検討

肺炎球菌においては、Cmax/MICが5未満の場合のみキノロン耐性菌が選択されたとの報告がある^12）。また、MPCとMICの間の範囲はMSW（Mutant Selection Window：耐性菌選択域）と呼ばれ、MSWの範囲内では耐性菌を発現させる可能性が高くなることが報告されている^13）。
これらをもとに、ラスビック^®点滴静注キット150mg（初日は300mg）1日1回投与における肺炎球菌の耐性化リスクについて検討した。

1）C_max/MIC^14〜16）

ラスビック^®点滴静注キット150mg（初日は300mg）を1日1回投与した呼吸器感染症患者で肺炎球菌が検出された32例全例において、C_max/MICが5を上回った。またモンテカルロシミュレーションを用いた検討から、投与初日にC_max/MICが5を上回る確率は100％であった。

2）C_trough^14〜16）

ラスビック^®点滴静注キット150mg（初日は300mg）を1日1回投与した呼吸器感染症患者で肺炎球菌が検出された33例全例において、C_troughが0.12μg/mLを上回った。またモンテカルロシミュレーションを用いた検討から、投与初日にC_troughが肺炎球菌のMPC 0.12μg/mLを上回る確率は100％であった。

3）ヒト血漿中濃度シミュレーションモデルにおける肺炎球菌に対する殺菌作用（in vitro）^7）

ラスクフロキサシンは、肺炎球菌の野生株及びキノロン標的酵素変異株に対し、シミュレーション開始6時間後までに検出限界以下に殺菌し、24時間後に再増殖した株は認められなかった。

［方法］

ヒト血漿中濃度シミュレーションモデルを用いて、肺炎球菌に対するラスクフロキサシン300mgとLVFX500mgの単回静脈内投与時の殺菌効果を検討した。

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